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生物制药中常温注射用水分派系统的设计与实验

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宣布时间：2024-07-11 09:33

以相关规则和手艺指南为切入点，，，，，连系生物制药注射用水的特点，，，，，剖析和总结了常用的常温注射用水分派系统设计计划。。。。。。。并对其中的旁路冷点，，，，，储罐旁通冷循环和子回路冷循环的详细设计细节和实验难点举行了探讨。。。。。。。讨论效果已在工程实践中经由磨练，，，，，可以作为类似系统设计与装置的参考。。。。。。。讨论还连系了盘算流体力学手艺。。。。。。。

生物药作为药品，，，，，在20世纪80年月最先工业化，，，，，近年来占有着越来越主要的角色。。。。。。。2012年底国务院公布了《生物工业生长妄想》，，，，，将生物工业列为国民经济的支柱工业。。。。。。。2015年最先，，，，，大宗的资源最先涌入，，，，，大批外洋人才最先回归，，，，，海内生物药迎来了蓬勃生耐久。。。。。。。注射用水作为要害的产品原辅料之一，，，，，在生物制药中占有很主要的职位。。。。。。。

生物制药的注射用水的需求

通用要求

凭证中国、欧盟和美国药典，，，，，注射用水水质需要切合以下要求，，，，，如表1 所示。。。。。。。

表1 各国药典注射用水水质要求

各国注射用水的要求基本是一致的，，，，，西欧检测项较少是由于蓬勃国家的饮用水要求高于我国，，，，，并且三步法电导率检测中已包括pH、氨等限值要求。。。。。。。

现今及格的产水装备都能产出抵达以上要求的注射用水，，，，，各大厂商也已将自己的产品标准化。。。。。。。以是一个工厂水质的稳固主要在于其分派系统设计是否合理、装置质量是否严酷、验证是否充分、预防性维护是否周全实时，，，，，一样平常监测是否具有代表性。。。。。。。

生物制药注射用水特点

生物制品生产历程中需要用到大宗的注射用水。。。。。。。并且由于大大都产品不耐热，，，，，常温注射用水需求又占了主要用量。。。。。。。除去洗濯机，，，，，装备 CIP，，，，，灌装前的洗瓶等需要热注射用水外，，，，，其他基本都为常温需求。。。。。。。好比单抗、苗生产中无论是细胞作育，，，，，作育基设置，，，，，缓冲液设置，，，，，卵白收获，，，，，纯化照旧灌装制剂都会用到大宗常温注射用水，，，，，使用温度通常在 25 ℃左右。。。。。。。

详细以一个典范的 2 000 L 一次性反应器生产单克隆抗体和响应的下游纯化为例，，，，，如表2 所示。。。。。。。接纳通例流加模式，，，，，卵白表达量 4g/L，，，，，收获接纳深层过滤，，，，，下游纯化接纳亲和层析加阴阳离子层析工艺。。。。。。。

表2 2000L动物细胞悬浮作育制备单克隆抗体常温注射用水耗量（每批）

由表2 可知，，，，，一个批次的产品用掉了约 32 t 左右的常温注射用水。。。。。。。表2 统计的只是原液生产部分，，，，，没有包括灌装制剂的用量，，，，，但已可见生物制药对常温注射用水需求量很大。。。。。。。

常用常温注射用水分派设计计划

关于贮存与分派方法，，，，，规则是必需要知足的要求。。。。。。。凭证《药品生产质量治理规范（2010 年修订）》第 99 条：注射用水的贮存和分派应当能够避免微生物的滋生，，，，，注射用水可接纳 70℃以上保温循环[4]。。。。。。。新版欧盟 GMP 附录 1《无菌产品生产（修订稿）》中划定：注射用水的制备应由切合经确认的标准的水制备，，，，，应接纳尽可能降卑微生物滋生的方法贮存与分派（例如，，，，，通过在 70℃以上温度一连循环）[5]。。。。。。。WHO第 55 届药物制剂规范专家委员会手艺报告 TRS No.1033 附录 3《制药用水 GMP 指南》指出纯水和注射用水贮存和分派应设计为回路，，，，，一连循环，，，，，须要时维持系统在较高温度（例如>70℃）。。。。。。。若是工艺需要降低水温，，，，，则应尽可能在短时间内降温。。。。。。。在系统确认时代应证实冷循环一连时间知足要求。。。。。。。

以是，，，，，循环、热贮存都是各国 GMP 推荐的注射用水分派方法，，，，，其他温度循环也是允许的，，，，，但一连时间在验证阶段需确认其知足系统和水质要求，，，，，这就给常温循环注射用水分派提供了规则依据。。。。。。。

详细到工程实践上，，，，，分派系统的种类和选择，，，，，ISPE Baseline 第 4 卷给出了较周全的例子，，，，，其判断选择图如图1 所示[6]。。。。。。。

图1 水系统分派形式判断图

该判断图涵盖了纯水和注射用水的种种分派形式。。。。。。。凭证规则要求，，，，，注射用水一样平常为热贮存，，，，，循环分派系统。。。。。。。连系生物制药注射用水多种温度需求，，，，，常温用水量大，，，，，用点多的特点。。。。。。。其常温注射用水分派系统一样平常选用储罐旁通冷循环（Cooled BypassCirculation），，，，，子回路冷循环（Cooled Sub-loop）和二次分派冷循环系统（Secondary Distribution）。。。。。。。关于一些较量疏散的用点，，，，，同时连系旁路（Slip stream）或带热消毒的冷点举行分派系统的设计。。。。。。。

常温循环注射用水分派系统案例剖析

二次分派冷循环系统，，，，，带热消毒的冷用点，，，，，这 2种系统是较早的古板设计，，，，，具有投资和运行本钱较高的弱点，，，，，本文不再累赘，，，，，着重讨论旁路冷用点，，，，，储罐旁通冷循环和子回路冷循环系统。。。。。。。

旁路冷点

关于常见的单个用点或相近的 2 至 3 个使用点降温使用，，，，，通常使用该计划。。。。。。。相关于需要引入纯蒸汽消毒的冷用点，，，，，旁路冷点在不必水时，，，，，一直处于热水自消毒状态，，，，，更有利于降低系统微生物负荷，，，，，并且投资和运行用度都较低。。。。。。。未抵达使用温度前的注射用水可以直接排掉也可以返回主循环。。。。。。。若接纳排放战略，，，，，可将使用阀、排放阀、回水阀以及取样阀集成为一个零死角的块阀，，，，，其典范的系统图如图2 所示。。。。。。。

图2 注射用水旁路冷点系统图（冷水不回流）

若使用点设计用量较大，，，，，并且未达使用温度的水接纳返回主循环的设计，，，，，回水会引起主循环温度下降较多，，，，，应在旁路装置调理阀和流量计，，，，，对系统控制要求较高。。。。。。。既要控制主循环冷热水混淆后的温度，，，，，又要让旁路管道内的水坚持在完全湍流状态，，，，，其典范系统图如图3 所示。。。。。。。

图3 带回水流量调理的注射用水旁路冷点系统图（冷水回流）

关于旁路，，，，，主要的阻力降为注射用水换热器。。。。。。。清洁型双管板换热器阻力降一样平常在 0.01 ~ 0.07 MPa，，，，，单个旁路阻力在 0.02 ~ 0.08 MPa。。。。。。。凭证并联管路各支路阻力相同原理，，，，，每个旁路的阻力也会反应在主循环上。。。。。。。若该类型用点太多，，，，，最后整个循环系统的压力降会较大，，，，，并且市售卫生型循环泵的扬程一样平常不凌驾0.8 MPa，，，，，因此现着实项目中，，，，，也很少见到凌驾 8 个旁路冷点串联在一个循环分派系统内。。。。。。。

储罐旁通冷循环

注射用水若按冷循环设计，，，，，一样平常不会设计冷水储罐。。。。。。。由于储罐内水流动慢，，，，，低温贮存一样平常需要 4 ℃以下，，，，，能耗很大。。。。。。。以是，，，，，冷循环有 2 种设计思绪。。。。。。。一种是降温使用后，，，，，回水又升温，，，，，然后进入储罐，，，，，抵达热存储的目的。。。。。。。这种降温又升温的系统，，，，，能耗也较量大，，，，，本文不举行讨论。。。。。。。另一种思绪是使用时完全低温循环，，，，，待到系统没有降温需求时，，，，，再将循环管路温度升至 70℃以上。。。。。。。该类系统，，，，，按升温后是否回到储罐，，，，，又分为带储罐的旁通冷循环和无储罐的子回路冷循环。。。。。。。

储罐旁通冷循环典范系统简图如图4 所示。。。。。。。

图4 注射用水储罐旁通冷循环系统简图

关于这种冷循环，，，，，当有冷水使用需求时，，，，，换热器进冷冻水给注射用水降温，，，，，关闭冷循环回罐的阀门。。。。。。。当用水竣事，，，，，关闭冷冻水进水，，，，，升温换热器给注射用水举行升温，，，，，待冷循环回水抵达 70℃以上，，，，，自动翻开冷循环回罐的阀门。。。。。。。由于用水时，，，，，没有热水回到储罐，，，，，为了维持热贮存的温度，，，，，一样平常需要设计储罐的夹套加热功效。。。。。。。

连系生物制药多种温度的需求，，，，，可以将热注射用水用点，，，，，好比洗濯机，，，，，装备 CIP，，，，，带上旁路冷点组成热循环，，，，，与冷循环共用储罐，，，，，如图5 所示。。。。。。。这样既能战胜降温使用时，，，，，储罐内水不流动的弱点，，，，，又免去加热夹套的设计。。。。。。。

图5 冷热循环共用储罐的注射用水系统简图

子回路冷循环

子回路冷循环类似于二次分派系统，，，，，需要在一次分派系统（热循环）引出一个用点作为水源，，，，，区别在于该系统不带水储罐，，，，，投资和运行用度都较低。。。。。。。典范的子回路冷循环系统简图如图6 所示。。。。。。。

图6 注射用水子回路冷循环系统简图与刷新的进水阀示意图

在冷循环不进水时，，，，，为了镌汰死水，，，，，冷循环进水阀门前后需要做到 2D。。。。。。。使用一样平常的阀门，，，，，前后的通路都做到 2D 较量难题。。。。。。�？？？？？？？？梢运剂拷溲坊厮苯咏尤虢惶�，，，，，同时集成取样阀，，，，，定制一个多通道阀。。。。。。。

关于冷热水在阀门腔体内混淆，，，，，可能增添返回主循环冷水量的记挂，，，，，举行 3 维建模，，，，，设定响应的界线条件，，，，，然后对内部流体举行 CFD 盘算，，，，，如图 7 所示。。。。。。。

图7 刷新的冷循环进水阀三维模子与内部流体网格划分示意图

从下面的温度漫衍图可以看出：冷水 25℃（298 K）的回水，，，，，对主管道 78℃（351K）的热水基本没有影响。。。。。。。说明冷循环回水对热循环的温度降微乎其微，，，，，如图 8 所示。。。。。。。

图8 冷循环进水阀内部温度漫衍（进水状态）

同时，，，，，速率矢量也显示：在坚持冷循环回水压力小于热水供水压力时，，，，，冷热水交接面处，，，，，冷水基本没有返流。。。。。。。这一效果在现实项目中也获得了证实，，，，，接纳该多通道阀的系统，，，，，冷循环使用时，，，，，热循环回水温度只比平时回水时低了 0.5℃左右，，，，，如图9 所示。。。。。。。

图9 冷循环进水阀内部速率矢量图（进水状态）与局部放大图

值得注重的是，，，，，为了坚持主循环相对冷循环的压力，，，，，设计上需接纳一系列思量。。。。。。。首先，，，，，主循环泵的流量要笼罩主循环与冷循环同时使用的峰值量。。。。。。。其次，，，，，大型冷循环应只管将冷循环主阀靠近主循环泵出口，，，，，作为主循环的前几个用点较量相宜，，，，，可以镌汰主循环供水压力波动。。。。。。。最后，，，，，大型冷循环用水量最好要做控制，，，，，而不但是通过冷循环泵来限制。。。。。。。程序内可以限制最大用水量，，，，，抵达设计值后不允许再开用点。。。。。。。另外，，，，，冷循环的温度控制也对回水温度传感器的装置有更高的要求，，，，，其位置一定要能确实反应冷循环回水的温度，，，，，而不可被热循环进水的温度所滋扰。。。。。。。

笔者现实项目中使用的逻辑是，，，，，当系统抵达设计值后，，，，，再有新的用水需求，，，，，系统进入排队逻辑，，，，，凭证用水优先级和各用点开启阀门先后顺序综合思量。。。。。。。若思量到配液定容时阀门关小，，，，，并未按设计流量举行使用的因素，，，，，可以将排队判断关联换热器后的温度，，，，，或者在泵出口增添流量计，，，，，和回水流量做差值盘算现适用水量，，，，，但这些也会增添系统的重漂后。。。。。。。

竣事语

常温注射用水分派可分为不带泵的单点或多点串联系统，，，，，带泵的大型冷循环系统。。。。。。。生物制药注射用水分派系统一样平常连系 2 类系统举行设计。。。。。。。关于旁路冷点，，，，，需要着重思量旁路的流速和阻力。。。。。。。关于大型带泵冷循环系统，，，，，带罐旁通冷循环系统较简朴，，，，，但投资相比不带罐系统较高。。。。。。。关于不带罐的子循环系统，，，，，具有投资较低的优点，，，，，但对系统控制提出了更高的要求。。。。。。。应用 CFD 手艺，，，，，对优化的子循环进水阀门内流体举行数值模拟，，，，，可以看到集成的多通道阀对系统的稳固和简化起到了起劲的作用，，，，，并在项目实践效果中获得了证实。。。。。。。

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